Năm 4 tuổi, Itachi đã nếm trải cảm giác của đại chiến thế giới ninja lần thứ 3, từ đó trong mắt cậu, chiến tranh đồng nghĩa với địa ngục. Năm Itachi khoảng 5 tuổi, cậu phải trông nom đứa em trai mới vài tháng tuổi Sasuke khi cha mẹ vắng nhà, bấy giờ cậu đã linh cảm thấy điều gì đó ghê rợn sắp xảy ra (cảnh này được đề cập đến cuối chương 501 của manga), quả nhiên đúng đêm đó, Cửu Vĩ Hồ Ly đã tấn công làng Lá. Do chứng kiến cảnh chiến tranh quá sớm nên cậu bé khao khát được sống trong hòa bình. Ngay từ lúc còn rất bé, Itachi đã là một đứa trẻ ít nói và hay suy nghĩ. Cậu bé tìm hiểu những ghi chép bị phong ấn của làng Lá trong khi không ai để ý đến chúng. Từ các ghi chép cổ xưa đó, cậu hiểu ra rất nhiều điều về thế giới Ninja và nguồn gốc của làng, tư tưởng của cậu không bị trói buộc bởi gia tộc hay bất kì phe phái nào. Theo như Hokage đệ tam nhận xét với Sasuke, Itachi rất nhạy cảm và tinh tế, lên 7 tuổi, cậu đã có suy nghĩ thấu đáo, sắc sảo như một Hokage. Mặc dù là người theo chủ nghĩa hòa bình, cậu lại vô cùng tài năng trong nhẫn thuật, được mệnh danh là Thiên Tài. Trong đội ANBU làng Lá, Itachi là người nhỏ tuổi nhất (mới 11 tuổi khi gia nhập), cậu luôn ăn nói lễ phép và cư xử đúng mực với mọi người. 13 tuổi, Itachi lên làm đội trưởng ANBU. Cùng lúc đó, cha cậu và những người đứng đầu bộ tộc muốn gây chiến tranh với làng Lá, cậu và cha ngày càng bất đồng quan điểm. Vì vậy, Itachi đồng ý làm gián điệp hai mang, cung cấp thông tin cho dòng họ Uchiha và lãnh đạo làng Lá. Tất cả dường như đều đổ hết gánh nặng lên Itachi trong khi cậu còn quá nhỏ.

Itachi lúc nào cũng giữ khoảng cách nhất định với mọi người, kể cả với gia đình. Bạn thân nhất của cậu chỉ có Uchiha Shisui và người duy nhất làm cậu nở nụ cười là Sasuke - đứa em mà cậu hết sức yêu thương. Trước lúc cậu trở thành gián điệp hai mang, hai anh em vô cùng thân thiết với nhau. Mặc dù đã có lúc Sasuke tỏ ra ghen tị khi Itachi luôn được cha công nhận, cậu vẫn mỉm cười nói với nó: "Anh tồn tại giống như một vật cản để em vượt qua, vì thế anh sẽ luôn ở bên em. Nếu em có ghét anh đi nữa, đó cũng là điều một người anh cần làm." Trong anime "Naruto Shippuden" tập 189 kể về một mẩu chuyện hồi hai anh em còn nhỏ, Itachi đã bày cho Sasuke trò đi thu thập dấu chân mèo để in lên giấy, làm thành cuốn "bách khoa mèo". Qua trò chơi ấy, cậu ngầm rèn luyện cho em mình các kĩ năng cơ bản của Ninja trước cả lúc Sasuke học tại học viện. Khi lên làm đội trưởng Anbu, Itachi trở nên bận rộn và dành ít thời gian với em trai hơn. Mỗi lần bận thi hành nhiệm vụ của đội cảnh vệ làng Lá, không thể chơi đùa hay luyện tập cùng Sasuke, Itachi thường có thói quen dùng ngón tay ấn nhẹ vào trán em rồi bảo: "Thứ lỗi cho anh, Sasuke. Lần sau đi nhé!"

Itachi và Shisui khi làm chung đội ANBU đều có một mục tiêu chung, đó là ngăn chặn nội chiến, hàn gắn rạn nứt của mối quan hệ giữa tộc Uchiha và làng Lá sau sự kiện Cửu Vĩ Hồ Ly tấn công nhiều năm trước. Cuộc sống của một thiên tài không hạnh phúc như người đời vẫn tưởng, Itachi phải già trước tuổi theo những ngày luyện tập khắc nghiệt, phải sớm tiếp xúc với mối quan hệ phức tạp giữa tộc Uchiha và các trưởng lão lãnh đạo làng Lá. Khi làm gián điệp hai mang, Itachi ngày càng phải dối trá và sống khác với con người thật của mình nhiều hơn. Có lẽ vì trưởng thành trong hoàn cảnh gò bó, rối rắm đó, Itachi không thể hoà nhập được với cộng đồng. Cậu sống tách xa mọi người như kẻ bị trầm cảm nặng.